Polimorfizm ABCG2 a skuteczność rosuwastatyny w leczeniu dyslipidemii

Czy polimorfizm ABCG2 zmienia podejście do leczenia dyslipidemii?

Polimorfizm genetyczny ABCG2 znacząco wpływa na skuteczność rosuwastatyny w redukcji lipidów, wykazała meta-analiza siedmiu badań klinicznych. Pacjenci z genotypem CA+AA doświadczają istotnie lepszych efektów terapeutycznych w porównaniu do osób z genotypem dzikiego typu (CC), co otwiera drogę do personalizacji leczenia dyslipidemii.

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) pozostają głównym zagrożeniem dla zdrowia i życia na świecie, a hipercholesterolemia stanowi jeden z kluczowych czynników ryzyka ich rozwoju. Statyny, w tym rosuwastatyna (RST), są podstawą terapii obniżającej poziom lipidów, jednak ich skuteczność wykazuje znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze. Coraz więcej dowodów wskazuje, że różnice te mogą być związane z polimorfizmami genów kodujących białka transportujące leki, w tym szczególnie polimorfizm ABCG2 c.421C>A.

Gen ABCG2 koduje białko oporności raka piersi (BCRP), które jest głównym transporterem wypływu RST z komórek. BCRP uzyskuje energię przez hydrolizę ATP i aktywnie transportuje substancje endogenne i egzogenne na zewnątrz komórki. Występuje powszechnie w tkankach ludzkich – mózgu, nerkach, wątrobie, łożysku, jelicie cienkim i innych. Polimorfizm ABCG2 c.421C>A polega na zamianie cytozyny (C) na adeninę (A), co prowadzi do zastąpienia lizyny (Lys) glutaminą (Gln) w polipeptydzie BCRP, zmniejszając tym samym zdolność transportu RST. Mutacja ta może również skutkować 30-40% redukcją ekspresji BCRP na błonie komórkowej, co obniża wyrzut RST z hepatocytów i komórek jelitowych, podwyższając stężenie leku in vivo i poprawiając jego efekty terapeutyczne. Co istotne, częstość występowania mutacji c.421C>A wynosi 35% w populacjach azjatyckich, co jest znacząco wyższe niż w populacjach nieazjatyckich (14%).

Farmakogenomika stanowi jedno z nowych podejść do medycyny precyzyjnej. Poprzez wykrywanie indywidualnych polimorfizmów genetycznych, farmakogenomika dostarcza precyzyjnych wskazówek dotyczących wyboru leków, dostosowania dawki i monitorowania leczenia. Rozpowszechnienie mutacji c.421C>A w populacjach azjatyckich oraz ich wpływ na transport RST podkreślają znaczenie farmakogenomiki w medycynie spersonalizowanej.

Czy meta-analiza ujawnia nowe perspektywy skuteczności RST?

Dotychczasowe badania dotyczące wpływu polimorfizmu ABCG2 c.421C>A na skuteczność RST przynosiły niejednoznaczne wyniki. Tomlinson i wsp. wykazali, że polimorfizm ten był związany ze znaczącym, zależnym od dawki zmniejszeniem poziomu LDL-C. Pacjenci z genotypem AA doświadczyli o 6,9% większego spadku poziomu LDL-C niż osoby z genotypem CC, co jest porównywalne z efektem podwojenia dawki RST. Jednakże, niektóre badania sugerowały brak istotnego wpływu tego polimorfizmu na skuteczność RST.

Przeprowadzona meta-analiza objęła siedem badań, w tym dwa randomizowane badania kontrolowane i pięć badań kohortowych, z łączną liczbą 1413 uczestników (703 pacjentów z genotypem dzikim CC i 644 z genotypem mutant CA+AA). Badania pochodziły z Chin (4), Korei (2) i Wielkiej Brytanii (1). Wszyscy pacjenci byli leczeni RST w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę przez okres przekraczający 3 tygodnie. Jakość metodologiczna włączonych badań była zróżnicowana – dwa badania były wysokiej jakości, trzy średniej, a dwa niskiej jakości według skali Newcastle-Ottawa.

Wyniki meta-analizy wykazały, że pacjenci z genotypem CA+AA doświadczyli istotnie większej redukcji poziomu LDL-C w porównaniu do pacjentów z genotypem CC [MD = -7,23, 95% CI (-8,71, -5,75), P < 0,05]. Podobne wyniki zaobserwowano w analizach podgrup dla różnych dawek RST: 10 mg [MD = -7,14, 95% CI (-8,70, -5,59), P < 0,05] i 20 mg [MD = -8,09, 95% CI (-12,92, -3,26), P < 0,05].

W przypadku całkowitego cholesterolu (TC), pacjenci z genotypem CA+AA również wykazali statystycznie istotną większą redukcję w porównaniu do genotypu CC [MD = -7,15, 95% CI (-8,78, -5,53), P < 0,05]. Podobnie, dla triglicerydów (TG) zaobserwowano istotnie lepszą odpowiedź u nosicieli allelu A [MD = -7,34, 95% CI (-10,88, -3,80), P < 0,05]. Nie wykazano natomiast statystycznie istotnych różnic w poziomie podwyższenia HDL-C między grupami genotypowymi [MD = -2,22, 95% CI (-19,87, 15,43), P = 0,81].

Jak wpływ lipidów odzwierciedla ryzyko sercowo-naczyniowe?

Zidentyfikowane zależności mają istotne znaczenie kliniczne. Zgodnie z wytycznymi ACC/AHA z 2018 roku, ESC/EAS z 2019 roku oraz ATP III, redukcja LDL-C o każdy 1 mmol/L wiąże się z 20-23% zmniejszeniem częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wyniki badania sugerują, że nosiciele allelu A mogą osiągać lepszą prewencję CVD przy stosowaniu RST.

Inne frakcje lipidowe są uważane za drugorzędowe lub uzupełniające cele terapeutyczne. Poziom HDL-C jest ujemnie skorelowany z występowaniem chorób sercowo-naczyniowych. W kontekście miażdżycy, główną funkcją ochronną HDL-C jest jego rola jako dynamicznego kompleksu molekularnego, który ułatwia odwrotny transport cholesterolu – transport nadmiaru cholesterolu z komórek obwodowych z powrotem do wątroby i jego wydalanie do żółci. Ponadto, TG są niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy i są również używane jako czynnik zwiększonego ryzyka przy stratyfikacji ryzyka. Pacjenci z wysokim poziomem TG po osiągnięciu docelowego LDL-C powinni być leczeni terapią obniżającą TG, aby dodatkowo zmniejszyć ryzyko miażdżycy. Dodatkowo, u pacjentów z bardzo wysokim poziomem TG, obniżenie TG może zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki.

Jak polimorfizm ABCG2 wpływa na farmakokinetykę RST?

Mechanizm wpływu polimorfizmu ABCG2 c.421C>A na farmakokinetykę RST polega na hamowaniu funkcji transportera ABCG2, co zmniejsza aktywność i ekspresję BCRP. Prowadzi to do zmniejszonego wyrzutu leku do dróg żółciowych przy jednoczesnym zwiększeniu wchłaniania RST w przewodzie pokarmowym. Choć dokładne mechanizmy molekularne i szlaki sygnałowe pozostają nieznane, kombinacja zwiększonego wchłaniania i spowolnionego klirensu wątrobowego powoduje kumulację RST w krążeniu ogólnoustrojowym, zwiększając jego zdolność do obniżania cholesterolu.

Podczas gdy RST jest lekiem hydrofilowym, w przeciwieństwie do innych statyn, w dużym stopniu zależy od białek transportujących leki, aby przejść przez błony komórkowe i dotrzeć do miejsca działania. Obejmuje to głównie transporter wypływu BCRP i białko transportujące wychwytu – polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), a związane z nimi polimorfizmy farmakogenetyczne są istotnym czynnikiem przyczyniającym się do indywidualnych różnic w odpowiedzi na RST. Spośród nich, polimorfizm ABCG2 ma największy wpływ na farmakokinetykę RST, szczególnie u osób posiadających 2 allele A, a skuteczność obniżania lipidów przez RST wzrasta wraz ze wzrostem stężenia leku w osoczu. Ze względu na niższą częstość występowania mutacji SLCO1B1 u Azjatów, obserwacja ta sugeruje, że polimorfizm ABCG2 421C>A jest prawdopodobnie kluczowym czynnikiem genetycznym wpływającym na zmiany farmakokinetyczne RST w populacjach azjatyckich.

Czy różnice etniczne zmieniają obraz skuteczności statyn?

Częstość występowania wariantów genetycznych ABCG2 była znacznie wyższa u Azjatów w porównaniu do nie-Azjatów. Ponadto, zarówno azjatyccy, jak i europejscy nosiciele wariantu ABCG2 c.421C>A wykazywali podwyższone stężenie RST w osoczu, szczególnie osoby z genotypem AA, w porównaniu do osób z genotypami CA i CC. Jednak pomimo posiadania tego samego genotypu ABCG2, Azjaci byli nadal bardziej narażeni na RST niż Europejczycy, potencjalnie ze względu na zwiększone wchłanianie statyn w tej populacji. Badania włączone do naszej meta-analizy koncentrowały się na populacjach azjatyckich, ale analizowane w połączeniu z powyższymi informacjami, wyniki można rozsądnie ekstrapolować na inne grupy etniczne.

Ponadto, dwa niedawne badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) wykazały, że u osób przyjmujących RST, allel A ABCG2 rs2199936 obniżał poziom LDL-C. W tym samym regionie genomowym genu ABCG2, rs2231142 i rs2199936 znajdują się w nierównowadze sprzężeń. Ponieważ allele w tych dwóch loci mają tendencję do współwystępowania podczas dziedziczenia przez potomstwo, nierównowaga sprzężeń sugeruje, że mogą mieć podobne działania biologiczne lub być regulowane przez te same mechanizmy. Niniejsze badanie potwierdza, że wpływ allelu A rs2231142 na skuteczność obniżania lipidów przez RST odzwierciedla te odkrycia.

Jak bezpiecznie spersonalizować terapię RST?

Baza Wiedzy Farmakogenomicznej (PharmGKB) przypisuje poziom dowodów 2A (oznaczający istotny gen farmakogenetyczny z wielokrotnymi replikacjami badań, ale małą wielkością próby lub różnicami nieistotnymi statystycznie) dla polimorfizmu ABCG2 c.421C>A i skuteczności modulacji lipidów przez RST. Ze względu na brak danych, obecnie nie ma konsensusu ani odpowiednich wytycznych zawodowych, które sugerowałyby badanie ABCG2 przed przyjmowaniem RST u pacjentów z dyslipidemią w celu dostosowania spersonalizowanej terapii.

Należy podkreślić, że wpływ polimorfizmu ABCG2 (c.421C>A) na ryzyko miopatii indukowanej statynami pozostaje kontrowersyjny. Niektóre badania nie wykazały związku między polimorfizmem a podwyższonym poziomem kinazy kreatynowej, podczas gdy inne sugerują, że allel A może około dwukrotnie zwiększać ryzyko miotoksyczności i hepatotoksyczności związanej z RST. Wskazuje to na potrzebę monitorowania stanu mięśniowego pacjentów z dyslipidemią w trakcie leczenia RST i rozważenia dostosowania dawki lub alternatywnych metod leczenia w oparciu o wyniki testów genotypowych.

Ograniczenia badania obejmują małą liczebność próby w niektórych włączonych badaniach, co może prowadzić do problemów z heterogenicznością, brak analizy bezpieczeństwa oraz niewystarczającą różnorodność rasową (badania dotyczyły głównie populacji azjatyckich). Ponadto, nie analizowano interakcji genotyp-środowisko (np. wpływ diety i aktywności fizycznej). Ze względu na ograniczoną liczbę badań, nie przeprowadzono analizy błędu publikacji, choć wstępna ocena ryzyka błędu poprzez wykresy lejkowe wykazała, że błąd był nieznaczny. Przyszłe badania powinny zwiększyć wielkość próby, aby bardziej kompleksowo ocenić błąd publikacji.

Jak wyniki wpływają na przyszłość leczenia dyslipidemii?

Podsumowując, polimorfizm ABCG2 c.421C>A ma znaczący wpływ na skuteczność RST w obniżaniu lipidów, szczególnie LDL-C, TC i TG. Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla personalizacji terapii dyslipidemii, sugerując potencjalne korzyści z genotypowania pacjentów przed rozpoczęciem leczenia RST. Konieczne są jednak dalsze badania z większymi próbami, uwzględniające różnorodność etniczną, dane dotyczące bezpieczeństwa oraz interakcje gen-środowisko, aby dostarczyć bardziej kompleksowych wytycznych klinicznych.

Podsumowanie

Przeprowadzona meta-analiza siedmiu badań klinicznych, obejmująca 1413 uczestników, ujawniła istotny wpływ polimorfizmu ABCG2 na skuteczność rosuwastatyny w leczeniu dyslipidemii. Pacjenci z genotypem CA+AA wykazali znacząco większą redukcję poziomu LDL-C, całkowitego cholesterolu oraz triglicerydów w porównaniu do osób z genotypem CC. Mechanizm działania polega na hamowaniu funkcji transportera ABCG2, co prowadzi do zwiększonego wchłaniania i spowolnionego klirensu wątrobowego rosuwastatyny. Polimorfizm ten występuje częściej w populacjach azjatyckich (35%) niż nieazjatyckich (14%). Mimo obiecujących wyników, brak jest obecnie oficjalnych wytycznych zalecających badanie ABCG2 przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną. Konieczne są dalsze badania uwzględniające większe próby, różnorodność etniczną oraz aspekty bezpieczeństwa, aby sformułować kompleksowe zalecenia kliniczne dotyczące personalizacji terapii dyslipidemii.

Bibliografia

Liu Lingyan, Deng Yongkun, Li Peng, Zhang Zhidan, Li Huiyou, Yang Xingbiao, Yin Zhaoheng and Lai Yong. Effect of ABCG2 c.421 C> A (rs2231142) single nucleotide polymorphisms on the lipid-modulating efficacy of rosuvastatin: a meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders 2025, 25(15), 1566-1579. DOI: https://doi.org/10.1186/s12872-025-04611-0.