Statyny a układ oddechowy – nowe sygnały bezpieczeństwa z bazy FAERS

Jak LDL i statyny łączą się z ryzykiem sercowo-naczyniowym?

Zwiększone stężenie cholesterolu LDL jest dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju i progresji chorób sercowo-naczyniowych. Enzym reduktaza 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A stanowi główny etap limitujący w procesie syntezy cholesterolu de novo, znacząco wpływając na systemowe poziomy cholesterolu. Statyny, należące do inhibitorów tego enzymu, są powszechnie stosowane w leczeniu hipercholesterolemii ze względu na ich udowodnioną skuteczność kliniczną i dobrze scharakteryzowany profil bezpieczeństwa. Jako podstawa terapii hipolipemizującej, statyny należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie od kilku dekad.

Pomimo skuteczności w kontrolowaniu poziomów cholesterolu, obawy dotyczące działań niepożądanych związanych ze statynami utrzymują się, szczególnie przy wyższych dawkach (np. atorwastatyna ≥ 80 mg/dobę, rosuwastatyna ≥ 80 mg/dobę). Te działania niepożądane obejmują podwyższone poziomy aminotransferaz, cholestazę oraz toksyczność mięśniową, taką jak mialgia lub w poważniejszych przypadkach rabdomioliza, co może znacząco wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. W ostatnich latach pojawiające się doniesienia kazuistyczne zwróciły uwagę na potencjalne zdarzenia niepożądane dotyczące układu oddechowego związane ze stosowaniem statyn. W szczególności, Fernández i wsp. zidentyfikowali śródmiąższową chorobę płuc jako możliwe nowe zdarzenie niepożądane związane z większością statyn. Inne zgłaszane powikłania oddechowe obejmują duszność, kaszel i śródmiąższową chorobę płuc, choć zdarzenia te są rzadkie. Biorąc pod uwagę ich potencjalny wpływ na zdrowie pacjenta i przestrzeganie zaleceń leczenia, te działania niepożądane wymagają dokładnego zbadania.

Czy dane FAERS ujawniają nowe zagrożenia statyn?

FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) jest wieloośrodkową, obszerną, dynamicznie aktualizowaną i publicznie dostępną bazą danych nadzoru bezpieczeństwa leków po wprowadzeniu na rynek w Stanach Zjednoczonych. Niniejsze badanie wykorzystuje dane FAERS do oceny związku między atorwastatyną i rosuwastatyną a zaburzeniami oddechowymi, klatki piersiowej i śródpiersia, charakteryzuje populacje pacjentów z grupy ryzyka oraz analizuje czasowe wzorce tych zdarzeń przy użyciu ustalonych metod farmakovigilance do wykrywania sygnałów zdarzeń niepożądanych.

To retrospektywne, obserwacyjne badanie farmakovigilance oceniało związek między statynami a zaburzeniami oddechowymi, klatki piersiowej i śródpiersia, wykorzystując dane rzeczywiste z FAERS. Analiza obejmowała wszystkie dane FAERS od pierwszego kwartału 2014 do pierwszego kwartału 2023 roku. Baza danych FAERS składa się z 7 tabel danych: DEMO (dane demograficzne i administracyjne pacjentów), DRUG (informacje o lekach), REAC (dokumentacja zdarzeń niepożądanych), OUTC (dane o wynikach pacjentów), RPSR (źródła raportów), THER (daty rozpoczęcia i zakończenia leczenia) oraz INDI (wskazania do stosowania leków). Podczas przetwarzania wstępnego danych usunięto duplikaty raportów zgodnie z metodologią zalecaną przez FDA. Raporty zostały posortowane według pól PRIMARYID, CASEID i FDA_DT z tabeli DEMO. Dla raportów z identycznym CASEID zachowano rekord z najnowszą datą FDA_DT. Jeśli zarówno CASEID, jak i FDA_DT były identyczne, zachowano raport z najwyższym PRIMARYID. Ponieważ baza danych FAERS jest publicznie dostępna i zawiera zanonimizowane dane pacjentów, to badanie nie wymaga świadomej zgody ani zatwierdzenia etycznego. Surowe dane FAERS zostały oczyszczone, zmapowane, zdeduplikowane i znormalizowane przy użyciu oprogramowania R (wersja 3.6.1).

Jak identyfikujemy sygnały niepożądanych efektów?

Statyny identyfikowano przy użyciu anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (kod C10AA). Badanie skupiło się na dwóch powszechnie stosowanych statynach: atorwastatynie (C10AA05) i rosuwastatynie (C10AA07). W tabeli DRUG bazy FAERS leki klasyfikowane są w czterech rolach: lek główny podejrzany (PS), lek drugorzędny podejrzany (SS), lek towarzyszący (C) i lek wchodzący w interakcje (I). Aby zminimalizować czynniki zakłócające w ocenie przyczynowości, uwzględniono tylko raporty oznaczające statyny jako główny podejrzany lek (PS).

Zdarzenia niepożądane w bazie FAERS są kodowane przy użyciu terminów preferowanych (PT) ze Słownika Medycznego dla Działalności Regulacyjnej (MedDRA, wersja 24.1), które są zgrupowane w klasy układów i narządów. Badanie to było ukierunkowane na zdarzenia niepożądane klasyfikowane w ramach klasy układów i narządów (SOC) “Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia” (kod MedDRA: 10038738).

W badaniu zastosowano projekt przypadek/nie-przypadek, gdzie raporty o zaburzeniach oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia oznaczono jako “przypadki”, a wszystkie pozostałe raporty jako “nie-przypadki”. Do wykrycia potencjalnych sygnałów związku między statynami a zdarzeniami niepożądanymi wykorzystano dwie metody dysproporcjonalności: współczynnik szans raportowania (ROR) i Bayesowską Sieć Propagacji Zaufania Neuronowego. Sygnał ROR uznawano za wykryty, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności (CI) przekraczała 1 i zgłoszono co najmniej 10 przypadków. Wyższe wartości ROR wskazują na silniejsze sygnały. Składnik informacyjny (IC) Bayesowskiej Sieci Propagacji Zaufania Neuronowego: sygnał wykrywano, jeśli dolna granica 95% CI była > 0.

Co mówią dane dotyczące bezpieczeństwa statyn?

Między I kwartałem 2014 a I kwartałem 2023 roku z bazy danych FAERS pobrano łącznie 21 114 357 raportów o zdarzeniach niepożądanych. Po usunięciu duplikatów zidentyfikowano 15 676 raportów związanych z zaburzeniami oddechowymi, klatki piersiowej i śródpiersia, z czego 8211 było związanych z atorwastatyną, a 7465 z rosuwastatyną.

Charakterystyka kliniczna pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia podczas stosowania statyn, została podsumowana w Tabeli 2. Większość zgłoszonych przypadków dotyczyła pacjentów płci żeńskiej, a 59,17% było w wieku między 18 a 75 lat. Mediana wieku wszystkich pacjentów wynosiła około 66 lat, z medianą wieku 65 lat dla użytkowników atorwastatyny i 69 lat dla użytkowników rosuwastatyny. Większość raportów pochodziła ze Stanów Zjednoczonych, podczas gdy mniejsza część z Kanady. Raporty kanadyjskie były najprawdopodobniej składane przez producentów farmaceutycznych, przy czym zdarzenia niepożądane występowały w Kanadzie, ale były zgłaszane zgodnie z obowiązkami farmakovigilance wynikającymi z przepisów amerykańskich.

W odniesieniu do wyników klinicznych, hospitalizacja była najczęściej zgłaszanym wynikiem wśród przypadków związanych z atorwastatyną, a następnie inne poważne wyniki i zgon. W przeciwieństwie do tego, dla rosuwastatyny najczęstszym wynikiem były inne poważne zdarzenia, a następnie hospitalizacja i niepełnosprawność.

Jakie sygnały dysproporcjonalności wykazują statyny?

Przeprowadzono analizę częstotliwości i rodzajów zdarzeń niepożądanych w obrębie zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia (kod SOC w MedDRA: 10038738) dla każdej statyny. Zarówno atorwastatyna, jak i rosuwastatyna wykazały istotne sygnały: Atorwastatyna: ROR = 2,05 (95% CI: 2,02-2,80), IC = 0,96, IC025 = 0,93; Rosuwastatyna: ROR = 1,90 (95% CI: 1,87-1,93), IC = 0,86, IC025 = 0,82.

Pięć najczęściej zgłaszanych terminów preferowanych (PT) dla zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia związanych z atorwastatyną to: duszność (1741 przypadków), kaszel (772 przypadki), śródmiąższowa choroba płuc (366 przypadków), duszność wysiłkowa (252 przypadki), ból jamy ustnej i gardła (237 przypadków). Dla rosuwastatyny pięć najczęstszych PT to: duszność (1231 przypadków), astma (768 przypadków), kaszel (648 przypadków), świszczący oddech (460 przypadków), duszność wysiłkowa (225 przypadków).

Dalsza analiza dysproporcjonalności została przeprowadzona na poziomie PT, wykorzystując całą bazę danych FAERS jako komparator. Wśród raportów związanych z atorwastatyną trzy najsilniejsze sygnały PT to: podrażnienie oskrzeli: ROR = 43,31 (95% CI: 25,61-73,24); IC = 5,24, IC025 = 4,49; przedłużony wydech: ROR = 27,44 (95% CI: 16,92-44,50); IC = 4,65, IC025 = 3,96; zaburzenia naczyń płucnych: ROR = 27,39 (95% CI: 18,32-40,94); IC = 4,65, IC025 = 4,07. Dla rosuwastatyny najsilniejsze sygnały PT to: katar: ROR = 56,74 (95% CI: 44,68-72,04); IC = 5,67, IC025 = 5,33; obrzęk nosa: ROR = 35,90 (95% CI: 28,26-45,59); IC = 4,72, IC025 = 4,40; przewlekła choroba układu oddechowego: ROR = 31,03 (95% CI: 18,42-52,27); IC = 4,87, IC025 = 4,13. Chociaż atorwastatyna wykazała wyższy profil ryzyka na poziomie SOC, rosuwastatyna demonstrowała silniejsze sygnały dysproporcjonalne w niektórych specyficznych PT (np. katar i obrzęk nosa), podkreślając potencjalne różnice w spektrum zdarzeń niepożądanych między tymi dwiema statynami.

Czy ryzyko zdarzeń niepożądanych zależy od płci i wieku?

Analiza podgrup według płci i wieku ujawniła zauważalne różnice. Kobiety wykazały wyższe ryzyko zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia dla obu statyn: Atorwastatyna: ROR = 1,29 (95% CI: 1,18-1,40); Rosuwastatyna: ROR = 4,02 (95% CI: 3,39-4,76). Ponadto pacjenci w wieku powyżej 75 lat wykazali zwiększoną podatność, szczególnie dla atorwastatyny (ROR = 1,90, 95% CI: 1,38-2,61). Te ustalenia podkreślają potrzebę uwzględnienia przez klinicystów różnic związanych z płcią i wiekiem przy przepisywaniu statyn, ponieważ osoby starsze i kobiety wydają się być bardziej podatne na rozwój zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia.

Aby dokładniej zbadać wpływ płci i wieku na związek między stosowaniem leków a zdarzeniami niepożądanymi, przeprowadzono analizę stratyfikacji krzyżowej, a wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Używając mężczyzn w średnim i starszym wieku (18-74 lata) jako grupy referencyjnej, zarówno kobiety w średnim i starszym wieku (18-74 lata), jak i starsze kobiety (≥75 lat) wykazały silniejsze związki między stosowaniem atorwastatyny lub rosuwastatyny a zaburzeniami oddechowymi, klatki piersiowej i śródpiersia, szczególnie dla rosuwastatyny. Jednak w porównaniu z kobietami w obu grupach wiekowych (18-74 lata i ≥75 lat), starsi mężczyźni (≥75 lat) wykazali silniejsze związki z tymi zaburzeniami po zastosowaniu atorwastatyny lub rosuwastatyny.

Kiedy można spodziewać się działań niepożądanych?

Czas do wystąpienia zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia został zilustrowany na Rysunku 1. Na podstawie dostępnych danych z START_DT i EVENT_DT, mediana czasu do wystąpienia dla atorwastatyny wynosiła 7 dni (IQR: 0,5-51,5 dni), sugerując względnie wczesne wystąpienie (Rys. 1A). W przeciwieństwie do tego, mediana czasu do wystąpienia dla rosuwastatyny była dłuższa i wynosiła 14,5 dni (IQR: 3,25-723,5 dni), wskazując na szerszy zakres czasowy rozwoju zdarzeń niepożądanych (Rys. 1B).

Jakie są główne sygnały bezpieczeństwa dla atorwastatyny i rosuwastatyny?

Statyny są podstawowym leczeniem hipercholesterolemii i są szeroko stosowane na całym świecie. Chociaż są klinicznie skuteczne w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego, coraz większa liczba badań i raportów przypadków w ostatnich latach wzbudziła obawy dotyczące ich potencjału do wywoływania zdarzeń niepożądanych, szczególnie dotyczących układu oddechowego i śródpiersia (np. duszność, kaszel, śródmiąższowa choroba płuc). Badanie to zbadało związek między statynami a zaburzeniami oddechowymi, klatki piersiowej i śródpiersia, wykorzystując bazę danych FAERS, mając na celu zapewnienie bardziej kompleksowej oceny ich profilu bezpieczeństwa.

Zidentyfikowano łącznie 15 676 raportów o zaburzeniach oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia związanych ze statynami. Wśród nich 8211 przypadków było związanych z atorwastatyną, a 7465 z rosuwastatyną. Analiza dysproporcjonalności ujawniła istotne związki dla obu leków. ROR dla atorwastatyny wynosił 2,05 (95% CI: 2,02-2,08), a dla rosuwastatyny 1,90 (95% CI: 1,87-1,93), sugerując silny sygnał dla tych zdarzeń niepożądanych. Duża liczba raportów związanych z atorwastatyną, w połączeniu z podwyższonymi wartościami sygnału, wskazuje na potencjalnie silniejszy związek. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami dla rosuwastatyny były duszność (1231 przypadków) i astma (768 przypadków), wzmacniając znaczenie zaangażowania układu oddechowego i śródpiersia. Ustalenia te sugerują, że zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia są częściej zgłaszane przy stosowaniu statyn niż przy innych lekach lub poziomach tła. Jednak podczas gdy sygnały dysproporcjonalności podkreślają możliwe ryzyko, nie potwierdzają one przyczynowości, która musi być dalej walidowana przez badania kliniczne lub dogłębne przeglądy przypadków.

Jak różnice płci i wieku wpływają na zdarzenia niepożądane?

Analizy specyficzne dla płci i wieku ujawniły dodatkowe spostrzeżenia. Pacjentki płci żeńskiej wykazały wyższe wartości sygnału niż mężczyźni zarówno dla atorwastatyny (kobiety: ROR = 1,29, 95% CI: 1,18-1,40; mężczyźni: ROR = 1,22, 95% CI: 1,11-1,34), jak i rosuwastatyny (kobiety: ROR = 4,02, 95% CI: 3,39-4,76; mężczyźni: ROR = 1,71, 95% CI: 1,60-1,83). Ta różnica związana z płcią może być przypisana czynnikom fizjologicznym, takim jak różnice hormonalne i zmienność odpowiedzi immunologicznej, które mogą zwiększyć podatność na powikłania oddechowe u kobiet po zastosowaniu statyn. W odniesieniu do wieku, osoby starsze (>75 lat) były narażone na znacznie wyższe ryzyko rozwoju zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia, szczególnie przy stosowaniu atorwastatyny (ROR = 1,90, 95% CI: 1,38-2,61). To zwiększone ryzyko może być spowodowane chorobami współistniejącymi związanymi z wiekiem, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inne istniejące wcześniej schorzenia układu oddechowego, które mogą predysponować tę populację do reakcji niepożądanych.

Stratyfikacja krzyżowa według wieku i płci dodatkowo wykazała, że wśród bardzo starszej populacji (≥75 lat) mężczyźni mieli wyższe ryzyko rozwoju zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia, podczas gdy wśród osób w średnim i starszym wieku (18-74 lata) kobiety były narażone na wyższe ryzyko, szczególnie przy stosowaniu rosuwastatyny. Ustalenia te sugerują, że różnice związane z płcią w ryzyku zdarzeń niepożądanych mogą się różnić w zależności od wieku. Kobiety w średnim i starszym wieku otrzymujące rosuwastatynę mogą wymagać ściślejszego monitorowania pod kątem zdarzeń niepożądanych, podczas gdy bardzo starsi mężczyźni wydają się być narażeni na większe ryzyko przy stosowaniu obu leków. Stąd klinicyści powinni uwzględniać indywidualne cechy pacjenta przy przepisywaniu statyn, w tym płeć, wiek i choroby współistniejące. W przypadkach poważnych zdarzeń niepożądanych mogą być uzasadnione spersonalizowane strategie leczenia i wzmocnione monitorowanie, w tym potencjalne dostosowanie dawki lub alternatywne terapie.

Jak różnią się okresy do wystąpienia działań niepożądanych?

Badanie to badało również czas do wystąpienia zaburzeń oddechowych, klatki piersiowej i śródpiersia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 7 dni (IQR: 0,5-51,5) dla atorwastatyny i 14,5 dni (IQR: 3,25-723,5) dla rosuwastatyny. Sugeruje to, że zdarzenia związane z atorwastatyną mogą manifestować się wcześniej niż te związane z rosuwastatyną. Rozbieżność ta może być związana z różnicami farmakokinetycznymi; atorwastatyna ma krótszy okres półtrwania w porównaniu do rosuwastatyny, potencjalnie przyczyniając się do wcześniejszego wystąpienia objawów, podczas gdy dłuższy czas działania rosuwastatyny może opóźniać manifestację działań niepożądanych. Ustalenia te mają ważne implikacje kliniczne. Podkreślają one potrzebę ścisłego monitorowania objawów oddechowych i śródpiersia, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia, aby umożliwić szybką interwencję i złagodzenie zagrożeń dla zdrowia.

Jakie ograniczenia ma badanie farmakovigilance?

Badanie to ma kilka ograniczeń, które należy przyznać. Po pierwsze, baza danych FAERS nie zawiera szczegółowych informacji klinicznych, takich jak historia palenia, ekspozycja zawodowa i jednoczesne stosowanie leków, które są wysoce istotne dla wyników i mogą służyć jako ważne czynniki zakłócające. Jednak analizy dysproporcjonalności nie mogą dostosować się do takich potencjalnych czynników zakłócających, co może ograniczyć dokładność oszacowań ROR. Po drugie, błąd niedostatecznego raportowania jest nieodłącznym ograniczeniem systemów raportowania spontanicznego, ponieważ zgłaszana jest tylko niewielka część zdarzeń niepożądanych, a raportowanie może się różnić w zależności od populacji, okresów czasu lub klas leków. Po trzecie, brakujące informacje demograficzne (np. płeć była nieznana w 8,59% przypadków) mogą wprowadzać błąd w analizach podgrup, jeśli takie dane nie są brakujące losowo. Ponadto, ze względu na znaczne braki danych dotyczących dawkowania leków i czasu trwania leczenia, nie byliśmy w stanie przeprowadzić stratyfikacji krzyżowej na podstawie tych parametrów, co stanowi ograniczenie. Wreszcie, jako retrospektywna analiza farmakovigilance, badanie to może jedynie sugerować związki, a nie ustalać przyczynowość. Dlatego prospektywne badania kliniczne i badania kohortowe na dużą skalę są uzasadnione, aby dalej walidować te ustalenia. Łącznie te ograniczenia wskazują, że nasze wyniki powinny być interpretowane jako generujące hipotezy, podkreślając potrzebę dalszych badań farmakoepidemiologicznych i mechanistycznych w celu potwierdzenia tych związków.

Co wynika z analizy danych FAERS?

Podsumowując, badanie to zidentyfikowało istotne związki między stosowaniem atorwastatyny i rosuwastatyny a zaburzeniami oddechowymi, klatki piersiowej i śródpiersia. Ogólne ryzyko było wyższe w przypadku atorwastatyny; jednak rosuwastatyna wykazała silniejsze sygnały dysproporcjonalności dla niektórych specyficznych zdarzeń oddechowych, takich jak katar i obrzęk nosa. Ryzyko wydawało się być bardziej wyraźne u kobiet w średnim i starszym wieku, a także u starszych mężczyzn. Stosunkowo krótki średni czas do wystąpienia, szczególnie dla atorwastatyny, podkreśla konieczność wczesnego nadzoru po rozpoczęciu terapii statynami. Ustalenia te podkreślają znaczenie indywidualnej oceny ryzyka i starannego monitorowania przy przepisywaniu statyn. Przyszłe badania powinny skupić się na wyjaśnieniu leżących u podstaw mechanizmów i ustaleniu związków przyczynowych poprzez rygorystyczne projekty badań klinicznych.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza danych z systemu FAERS obejmująca okres od I kwartału 2014 do I kwartału 2023 roku ujawniła istotny związek między stosowaniem statyn a zaburzeniami układu oddechowego. Zidentyfikowano łącznie 15 676 raportów o działaniach niepożądanych, z czego 8211 dotyczyło atorwastatyny, a 7465 rosuwastatyny. Najczęściej zgłaszanymi objawami były duszność i kaszel. Analiza wykazała wyższe ryzyko występowania działań niepożądanych u kobiet oraz osób powyżej 75 roku życia. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 7 dni dla atorwastatyny i 14,5 dni dla rosuwastatyny. Wyniki badania wskazują na konieczność dokładnego monitorowania pacjentów, szczególnie w początkowym okresie terapii, oraz indywidualnego podejścia przy przepisywaniu statyn, z uwzględnieniem płci i wieku pacjenta. Należy jednak pamiętać, że badanie ma charakter retrospektywny i wymaga potwierdzenia w prospektywnych badaniach klinicznych.