Przełom w leczeniu choroby wieńcowej – nowa skuteczna terapia łączona

Czy hiperlipidemia i choroba wieńcowa stanowią wyzwanie w praktyce klinicznej?

Hiperlipidemia jest stanem charakteryzującym się podwyższonym poziomem cholesterolu, trójglicerydów, fosfolipidów i niezwiązanych kwasów tłuszczowych we krwi. Jako jedno z najczęstszych zaburzeń metabolizmu lipidów w praktyce klinicznej, stanowi główny czynnik ryzyka choroby wieńcowej (CHD), posiadając również komponent dziedziczny. Choroba wieńcowa, będąca przewlekłą chorobą zapalną spowodowaną nieprawidłowym metabolizmem lipidów, wykazuje stale rosnącą globalną częstość występowania i śmiertelność. Do 2021 roku liczba przypadków CHD w Chinach osiągnęła 11,39 miliona. Badania wykazały, że hiperlipidemia zwiększa ryzyko rozwoju CHD, a współwystępowanie obu tych stanów jest klinicznie dość powszechne, charakteryzując się cięższym przebiegiem, dłuższym czasem trwania choroby i niższą jakością życia pacjentów.

Statyny stanowią główną grupę leków w leczeniu CHD powikłanej hiperlipidemią. Rosuwastatyna jest nowoczesną statyną, która zmniejsza stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) i cholesterolu całkowitego (TC), zapobiegając występowaniu i rozwojowi CHD. Działa ona poprzez selektywne hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), opóźniając lub zapobiegając rozwojowi miażdżycy oraz zmniejszając stężenie niektórych czynników zapalnych. Jednak efekt monoterapii tym lekiem jest ograniczony, a długoterminowy efekt terapeutyczny nie jest idealny. Czy istnieje więc sposób na poprawę skuteczności leczenia statynami u pacjentów z CHD i hiperlipidemią?

Czy suplementacja kwasem foliowym i witaminą B12 zmienia oblicze terapii?

Kwas foliowy i witamina B12 są niezbędnymi mikroelementami podczas wzrostu i rozwoju człowieka. Uczestniczą w prawidłowym rozwoju nerwów, naczyń krwionośnych i komórek oraz w utrzymaniu ich funkcji. Brak tych dwóch czynników i nieprawidłowości metaboliczne są czynnikami ryzyka wielu chorób. Zaburzenia metaboliczne mogą prowadzić do gromadzenia się substancji prekursorowych, takich jak cysteina i kwas metylomalonowy, które zakłócają stabilność naczyń krwionośnych i nerwów oraz powodują upośledzenie funkcji komórkowych. Czy połączenie tych mikroelementów z rosuwastatyną mogłoby przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne?

W przeprowadzonym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą naukowcy postawili sobie za cel zbadanie skuteczności terapii łączonej rosuwastatyną, kwasem foliowym i witaminą B12 w leczeniu CHD powikłanej hiperlipidemią. Do badania włączono 100 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne CHD z hiperlipidemią, których losowo przydzielono do grupy badanej (n=50) i kontrolnej (n=50). Grupa kontrolna otrzymywała wyłącznie rosuwastatynę w dawce 10 mg raz dziennie, natomiast grupa badana dodatkowo przyjmowała kwas foliowy (0,4 mg raz dziennie) oraz witaminę B12 (25 μg trzy razy dziennie). Czas trwania terapii wynosił 3 miesiące.

Obserwowano szereg parametrów, w tym wskaźniki funkcji serca (frakcja wyrzutowa lewej komory – LVEF, wymiar końcowo-rozkurczowy lewej komory – LVEDD oraz wymiar końcowo-skurczowy lewej komory – LVESD), wskaźniki lipidowe (TC, trójglicerydy – TG, cholesterol HDL – HDL-C i LDL-C), poziomy homocysteiny (Hcy), folianów i witaminy B12 w osoczu, a także markery zapalne (interleukina-6 – IL-6, czynnik martwicy nowotworów alfa – TNF-α oraz białko C-reaktywne – CRP).

Wyniki badania były niezwykle obiecujące. W porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci otrzymujący terapię łączoną wykazali znacząco lepszą poprawę funkcji serca. “Nasze wyniki sugerują, że połączenie kwasu foliowego i witaminy B12 z rosuwastatyną może istotnie poprawić parametry echokardiograficzne u pacjentów z CHD i hiperlipidemią” – piszą autorzy badania. W grupie badanej zaobserwowano znacznie większy spadek LVEDD (z 55,06 ± 5,51 do 45,15 ± 4,53 mm) i LVESD (z 44,97 ± 4,49 do 34,58 ± 3,42 mm) oraz wyraźniejszy wzrost LVEF (z 37,71 ± 3,75 do 48,89 ± 4,92%) w porównaniu z grupą kontrolną.

Równie imponujące były zmiany w profilu lipidowym. Terapia łączona skutkowała znacząco większą redukcją poziomu TC (z 5,82 ± 0,57 do 3,12 ± 0,32 mmol/L), TG (z 1,95 ± 0,19 do 0,92 ± 0,09 mmol/L) i LDL-C (z 3,61 ± 0,36 do 2,73 ± 0,27 mmol/L) oraz wyraźniejszym wzrostem HDL-C (z 1,20 ± 0,12 do 1,76 ± 0,18 mmol/L) w porównaniu z monoterapią rosuwastatyną. Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia pacjentów z współwystępującą CHD i hiperlipidemią? Jakie mechanizmy stoją za tą poprawą profilu lipidowego?

Badanie wykazało również, że terapia łączona znacząco obniżyła poziom homocysteiny w osoczu (z 15,24 ± 1,52 do 8,01 ± 0,82 μmol/L) oraz zwiększyła poziomy folianów (z 420,05 ± 42,69 do 536,27 ± 53,28 ng/ml) i witaminy B12 (z 202,41 ± 20,15 do 326,21 ± 32,68 pg/ml). Te zmiany były znacznie bardziej wyraźne niż w grupie kontrolnej. Ponadto, terapia łączona skuteczniej redukowała poziomy markerów zapalnych: IL-6 (z 24,89 ± 2,49 do 8,08 ± 0,81 ng/L), CRP (z 6,78 ± 0,68 do 3,01 ± 0,32 mg/L) i TNF-α (z 1,81 ± 0,19 do 0,68 ± 0,07 mg/L).

Jakie mechanizmy leżą u podstaw uzyskanych efektów terapeutycznych?

Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, całkowity wskaźnik skuteczności leczenia był znacząco wyższy w grupie badanej (96%) niż w grupie kontrolnej (78%). “Wyniki naszego badania wskazują na istotną przewagę terapii łączonej nad monoterapią rosuwastatyną w leczeniu CHD powikłanej hiperlipidemią” – podkreślają autorzy. Jednocześnie nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między obiema grupami, co potwierdza bezpieczeństwo proponowanego schematu leczenia.

Jak można wyjaśnić obserwowane korzyści z terapii łączonej? W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się roli podwyższonego poziomu homocysteiny jako niezależnego czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Homocysteina, będąca aminokwasem zawierającym siarkę i produktem pośrednim metabolizmu metioniny, może powodować bezpośrednie lub pośrednie uszkodzenie komórek śródbłonka naczyniowego. Prowadzi to do zwiększonego wydzielania endoteliny przez komórki śródbłonka, zaburzając równowagę między tlenkiem azotu a endoteliną, co skutkuje rozwojem miażdżycy. Ponadto homocysteina może uszkadzać komórki śródbłonka poprzez reakcje stresu oksydacyjnego, prowadzić do proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, indukować agregację i adhezję płytek krwi oraz sprzyjać powstawaniu zakrzepów.

Kwas foliowy i witamina B12 są ważnymi substancjami uczestniczącymi w cyklu metioniny w metabolizmie homocysteiny u ludzi. Tradycyjnie uważano, że niedobór kwasu foliowego i witaminy B12 może prowadzić do znacznego nagromadzenia homocysteiny w organizmie, co z kolei może powodować choroby sercowo-naczyniowe, podczas gdy odpowiednia suplementacja tymi substancjami może wywierać działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy poprzez obniżenie poziomu homocysteiny. Nowsze badania sugerują jednak, że kwas foliowy i witamina B12 mogą być istotnymi czynnikami ryzyka CHD niezależnymi od homocysteiny, choć dokładny mechanizm ich działania nie jest jeszcze w pełni poznany. Może to być związane z dysfunkcją komórek śródbłonka naczyniowego spowodowaną niedoborem folianów.

Witamina B12 i kwas foliowy, należące do grupy witamin B, uczestniczą w procesie syntezy metioniny i tyminy. Mogą one przenosić grupę metylową z metylotetrahydrofolianu na donory grup metylowych, takie jak homocysteina, tworząc metylo-homocysteinę, co zmniejsza poziom homocysteiny we krwi. Zapobiega to uszkodzeniu funkcji śródbłonka spowodowanemu wysokim poziomem homocysteiny, opóźniając lub nawet odwracając proces miażdżycy i poprawiając funkcję serca. Zgodnie z tym, wcześniejsze badania wykazały, że przyjmowanie kwasu foliowego i witaminy B może zmniejszyć częstość akcji serca i zwiększyć LVEF u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

Co więcej, zawartość kwasu foliowego i witaminy B12 jest ujemnie skorelowana z zawartością homocysteiny. Gdy zawartość homocysteiny spada, zawartość kwasu foliowego wzrasta. Wzmacnia to dodatkowo efekt modyfikacji liposomów i hamowania stresu oksydacyjnego, poprawiając tym samym stan zaburzeń lipidowych u pacjentów. Badania pokazują, że suplementacja kwasem foliowym może poprawiać poziom lipidów w osoczu i zmniejszać ryzyko chorób naczyniowo-mózgowych, podczas gdy niski poziom witaminy B12 zwiększa syntezę kwasów tłuszczowych i poziom poszczególnych kwasów tłuszczowych oraz zmniejsza utlenianie kwasów tłuszczowych i oddychanie mitochondrialne, prowadząc do zaburzeń metabolizmu lipidów.

Po wniknięciu do organizmu, kwas foliowy i witamina B12 hamują odpowiedź organizmu na stres oksydacyjny, sprzyjają przywróceniu równowagi i stabilności układu własnego organizmu, a tym samym zmniejszają uwalnianie czynników zapalnych, takich jak IL-6 i TNF-α, łagodząc uszkodzenia zapalne. Wcześniejsze badania potwierdziły, że suplementacja kwasem foliowym i witaminą B12 może zmniejszyć poziom cytokin zapalnych u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Jakie wyzwania stoją przed przyszłymi badaniami?

Ograniczeniami obecnego badania są stosunkowo mała liczebność próby (n=100), co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników i moc statystyczną do wykrywania rzadszych działań niepożądanych lub subtelnych różnic. Ponadto, czas trwania badania wynoszący 3 miesiące jest stosunkowo krótki do oceny długoterminowych wyników klinicznych, takich jak zdarzenia sercowo-naczyniowe czy śmiertelność. W badaniu nie kontrolowano również potencjalnych czynników zakłócających, takich jak czynniki związane z dietą lub stylem życia. Dlatego w przyszłości należy przeprowadzić badania na większą skalę i o dłuższym czasie trwania, aby dalej weryfikować uzyskane wyniki.

Podsumowując, badanie to wykazuje, że terapia łączona kwasem foliowym i witaminą B12 z rosuwastatyną może skutecznie poprawiać funkcję serca, profil lipidowy, odpowiedź zapalną i cechuje się wysokim bezpieczeństwem w leczeniu CHD powikłanej hiperlipidemią. Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla praktyki klinicznej, sugerując, że rozszerzenie standardowej terapii statynowej o suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 może przynieść dodatkowe korzyści pacjentom z CHD i hiperlipidemią. Czy takie podejście terapeutyczne powinno stać się standardem postępowania? Odpowiedź na to pytanie wymaga dalszych badań, ale obecne wyniki są niewątpliwie obiecujące.

Podsumowanie

Badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą wykazało znaczącą skuteczność terapii łączonej rosuwastatyny z kwasem foliowym i witaminą B12 w leczeniu choroby wieńcowej (CHD) powikłanej hiperlipidemią. W porównaniu z monoterapią rosuwastatyną, schemat łączony prowadził do wyraźniejszej poprawy parametrów sercowych (LVEF, LVEDD, LVESD), profilu lipidowego (TC, TG, HDL-C, LDL-C) oraz redukcji markerów zapalnych (IL-6, TNF-α, CRP). Całkowita skuteczność leczenia w grupie otrzymującej terapię łączoną wyniosła 96% w porównaniu z 78% w grupie kontrolnej, przy podobnym profilu bezpieczeństwa. Mechanizm działania opiera się głównie na redukcji poziomu homocysteiny, poprawie funkcji śródbłonka i zmniejszeniu stanu zapalnego. Mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania na większej grupie pacjentów i w dłuższym okresie obserwacji.