Rosuwastatyna chroni mózg przed skutkami chemioterapii doxorubicyną

Czy doxorubicyna zagrozi funkcjom poznawczym?

Doxorubicyna, pomimo swojej skuteczności w leczeniu nowotworów, może powodować poważne zaburzenia poznawcze u pacjentów. Nowe badanie pokazuje, że rosuwastatyna może chronić mózg przed tymi szkodliwymi efektami poprzez kluczowe szlaki neuroprotekcyjne.

Post-chemioterapeutyczne zaburzenia poznawcze, charakteryzujące się amnezją, trudnościami w koncentracji i wielozadaniowości, stanowią poważny problem dla pacjentów onkologicznych. Doxorubicyna (DOX), należąca do klasy antracyklin, jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym, który paradoksalnie może powodować znaczące zaburzenia funkcji mózgu. Szczególnie wrażliwy na jej działanie jest hipokamp – region odpowiedzialny za pamięć i uczenie się, co potwierdziły wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych.

Mechanizm neurotoksyczności DOX wiąże się ze zwiększonym poziomem czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α), który zaburza integralność bariery krew-mózg i stymuluje neuroinflammację. Dodatkowo DOX wpływa na białka antyoksydacyjne, takie jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT) i glutation (GSH), powodując uwalnianie reaktywnych form tlenu i prowadząc do uszkodzenia tkanek.

Naukowcy z Uniwersytetu Atatürka postanowili zbadać potencjał neuroprotekcyjny rosuwastatyny (RVS) – inhibitora reduktazy HMG-CoA, znanego głównie jako lek obniżający poziom cholesterolu. “Statyny wykazują efekty plejotropowe, w tym właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne, które mogą być kluczowe w ochronie neuronów przed toksycznością wywołaną chemioterapią” – podkreślają badacze.

Jakie są dowody z modelu przedklinicznego?

W badaniu wykorzystano model szczurzy, w którym zwierzęta podzielono na cztery grupy: kontrolną, otrzymującą DOX, otrzymującą RVS oraz grupę otrzymującą kombinację DOX+RVS. Doxorubicynę podawano w dawce 2,5 mg/kg w 1., 8., 15. i 22. dniu badania (łączna dawka kumulacyjna 10 mg/kg), natomiast rosuwastatynę w dawce 10 mg/kg przez pięć dni w tygodniu przez 4 tygodnie. Po zakończeniu leczenia przeprowadzono szereg testów behawioralnych oceniających funkcje poznawcze i poziom lęku, a następnie analizy biochemiczne, molekularne i histopatologiczne.

Wyniki były niezwykle obiecujące. Szczury, które otrzymywały DOX, wykazywały znaczące zaburzenia pamięci w teście biernego unikania (31% spadek czasu latencji w porównaniu z grupą kontrolną) oraz w teście labiryntu wodnego Morrisa. Co istotne, grupa otrzymująca jednocześnie RVS wykazała znaczącą poprawę tych parametrów (85% wzrost czasu latencji w porównaniu z grupą DOX), co sugeruje, że RVS skutecznie zapobiega amnestycznemu działaniu DOX.

Podobne wyniki zaobserwowano w testach lękowych. Szczury otrzymujące DOX wykazywały objawy podobne do lęku – znacząco zmniejszyła się liczba wejść do otwartych ramion (o 16%) oraz czas spędzony w tych ramionach (o 67%) w porównaniu z grupą kontrolną. Jednoczesne podawanie RVS odwróciło te zmiany, zwiększając liczbę wejść (o 27%) i czas spędzony w otwartych ramionach (o 96%) w porównaniu ze szczurami eksponowanymi na DOX. Dodatkowo zaobserwowano, że DOX powodował zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, co zostało zniwelowane przez jednoczesne podawanie RVS.

Czy te efekty behawioralne miały odzwierciedlenie w parametrach biochemicznych? Zdecydowanie tak. DOX powodował znaczący wzrost markerów stresu oksydacyjnego (zwiększenie poziomu MDA do 7±1,82 µg/mL) oraz zaburzał równowagę między czynnikami pro- i przeciwzapalnymi. Jednoczesne podawanie RVS istotnie poprawiało te parametry, przywracając prawidłowy poziom enzymów antyoksydacyjnych (SOD wzrost do 45±2,78 U/mL, GSH do 65±3,21 ng/L, CAT do 90±6,18 µg/mL) i zmniejszając stan zapalny (wzrost IL-10 do 38±7,56 pg/mL i eNOS do 8±3,01 ng/L, spadek iNOS do 45±2,74 ng/L i TNF-α do 62±8,19 µg/mL).

Szczególnie interesujące były wyniki dotyczące szlaku BDNF/CREB/ERK1/2, kluczowego dla plastyczności neuronalnej i przeżycia komórek nerwowych. DOX znacząco obniżał poziomy czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), białka wiążącego element odpowiedzi na cAMP (CREB) i kinaz regulowanych sygnałem zewnątrzkomórkowym 1/2 (ERK1/2) o odpowiednio 50%, 53% i 113% w porównaniu z grupą kontrolną. RVS odwracał te niekorzystne zmiany, zwiększając poziomy BDNF, CREB i ERK1/2 o 85%, 86% i 140% w porównaniu z grupą DOX.

Czy rosuwastatyna zmienia zasady gry w chemioterapii?

“Nasze wyniki sugerują, że rosuwastatyna łagodzi wywołane doxorubicyną upośledzenie funkcji poznawczych u dorosłych szczurów poprzez promowanie uwalniania BDNF, które obejmuje aktywację szlaku CREB-ERK, poprzez tłumienie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego” – piszą autorzy badania.

Badania histopatologiczne potwierdziły te obserwacje. W grupie DOX zaobserwowano umiarkowane do ciężkich zmiany pyknotyczne/degeneracyjne w korze przedczołowej i obszarach hipokampa (CA1/CA2 i CA3). Neurony w korze przedczołowej i hipokampie były regularnie rozmieszczone, ale ich jądra stawały się hiperchromatyczne, a cytoplazma kurczyła się, wykazując wygląd pyknotyczno-degeneracyjny. W grupie DOX+RVS te zmiany histopatologiczne były łagodne, co potwierdza neuroprotekcyjne działanie RVS.

Badania immunohistochemiczne wykazały, że immunopozytywność BDNF, ERK 1/2 i CREB była podobna w obrębie grup. W grupach kontrolnej i RVS zaobserwowano umiarkowaną immunopozytywność w korze przedczołowej i silną immunopozytywność w hipokampie. W grupie DOX immunopozytywność była słaba zarówno w korze przedczołowej, jak i w hipokampie. W grupie DOX+RVS immunopozytywność BDNF, ERK 1/2 i CREB była umiarkowana zarówno w hipokampie, jak i w korze przedczołowej. Immunopozytywność BDNF i ERK 1/2 była cytoplazmatyczna, a CREB jądrowa.

Jakie mogą być praktyczne implikacje tych odkryć? Przede wszystkim sugerują one, że rosuwastatyna może pomóc w zapobieganiu lub łagodzeniu dysfunkcji poznawczych u pacjentów z różnymi typami nowotworów poddawanych chemioterapii. Jest to szczególnie istotne, gdyż zaburzenia poznawcze związane z chemioterapią znacząco obniżają jakość życia osób, które przeżyły chorobę nowotworową.

Czy wyniki te można bezpośrednio przełożyć na praktykę kliniczną? Autorzy badania przyznają, że istnieją pewne ograniczenia. Nie zbadano markerów stresu oksydacyjnego i zapalenia bezpośrednio w tkance mózgowej, co uniemożliwiło bezpośrednie wyjaśnienie związku z upośledzeniem funkcji poznawczych. Dodatkowo, zastosowano pojedyncze dawki DOX i RVS, podczas gdy badania porównawcze różnych dawek mogłyby dostarczyć bardziej kompleksowych informacji. Kolejnym ograniczeniem jest brak oceny efektu RVS u samic szczurów, co mogłoby dostarczyć informacji o ewentualnych różnicach płciowych w odpowiedzi na terapię.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki są niezwykle obiecujące i otwierają nowe możliwości terapeutyczne. Czy rosuwastatyna mogłaby stać się standardowym elementem protokołów chemioterapii opartych na doxorubicynie? To pytanie wymaga dalszych badań klinicznych, ale obecne wyniki stanowią solidną podstawę do ich podjęcia.

W jaki sposób te odkrycia mogą zmienić podejście do leczenia nowotworów? Przede wszystkim wskazują na potrzebę holistycznego podejścia, które uwzględnia nie tylko eliminację komórek nowotworowych, ale także ochronę zdrowych tkanek, w tym mózgu. Mogą również inspirować badania nad innymi lekami o potencjale neuroprotekcyjnym, które mogłyby być stosowane jako uzupełnienie standardowej chemioterapii.

Odkrycie, że rosuwastatyna – lek powszechnie stosowany w leczeniu hipercholesterolemii – może chronić mózg przed neurotoksycznością wywołaną chemioterapią, jest fascynującym przykładem repozycjonowania leków. Pokazuje to, jak istniejące, dobrze poznane leki mogą znaleźć nowe zastosowania, potencjalnie przynosząc korzyści pacjentom w nieoczekiwanych obszarach medycyny.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Atatürka wykazało, że rosuwastatyna (RVS) może skutecznie chronić mózg przed neurotoksycznością wywołaną przez doxorubicynę (DOX). W modelu szczurzym RVS znacząco poprawiała funkcje poznawcze i zmniejszała poziom lęku u zwierząt poddanych chemioterapii DOX. Mechanizm ochronny opiera się na aktywacji szlaku BDNF/CREB/ERK1/2, kluczowego dla plastyczności neuronalnej, oraz na redukcji stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Badania histopatologiczne potwierdziły, że RVS łagodzi zmiany degeneracyjne w korze przedczołowej i hipokampie wywołane przez DOX. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki sugerują potencjalne zastosowanie rosuwastatyny jako środka neuroprotekcyjnego u pacjentów poddawanych chemioterapii doxorubicyną.