Vepdegestrant a interakcje z substratami P-gp i BCRP: analiza badań

Czy vepdegestrant wpływa na farmakokinetykę substratów P-gp i BCRP?

Vepdegestrant (ARV-471) to innowacyjny doustny degrader receptora estrogenowego (ER) oparty na technologii PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera), który jest obecnie badany w leczeniu zaawansowanego raka piersi ER+/HER2-. Cząsteczka vepdegestrantu składa się z dwóch domen – wiążącej się z receptorem estrogenowym oraz z ligazą ubikwitynową E3 cereblon – połączonych linkerem. Po utworzeniu kompleksu trójskładnikowego (ER, ligaza E3, vepdegestrant) dochodzi do ubikwitynacji i degradacji receptora estrogenowego przez proteasom.

Badania przedkliniczne wykazały, że vepdegestrant znacząco hamuje proliferację komórek raka piersi ER+ oraz indukuje regresję guza w kilku modelach ksenoprzeszczepów. W niedawnym badaniu rejestracyjnym fazy 3 vepdegestrant (200 mg raz na dobę) wykazał istotnie dłuższy czas przeżycia wolnego od progresji w porównaniu ze standardową terapią (fulwestrant) u pacjentów z mutacją ESR1 i rakiem ER+/HER2-.

Dane in vitro wskazują, że vepdegestrant jest inhibitorem P-glikoproteiny (P-gp, ABCB1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP, ABCG2). Dlatego konieczne było przeprowadzenie klinicznych badań interakcji lekowych z substratami tych transporterów. W tym celu wykorzystano dabigatran eteksilat – rekomendowany substrat probowy P-gp – oraz rosuwastatynę, będącą probowym substratem BCRP.

Jak zaprojektowano badania interakcji lekowych?

Przeprowadzono dwa niezależne badania fazy 1 o otwartym, dwuperiodowym, stałosekwencyjnym charakterze. Badanie z dabigatranem realizowano w Belgii (n=24), natomiast z rosuwastatyną w USA (n=12). Wszyscy uczestnicy byli zdrowymi osobami dorosłymi w wieku 18–70 lat (dabigatran) lub 18–65 lat (rosuwastatyna), z BMI odpowiednio 17,5–30,5 kg/m² i 17,5–32,0 kg/m².

W pierwszym okresie (referencyjnym) uczestnicy otrzymywali pojedynczą dawkę dabigatran eteksilatu 75 mg lub rosuwastatyny 10 mg, podawaną około 2 godziny po rozpoczęciu standardowego śniadania. Po okresie washout (minimum 4 dni dla dabigatranu, 5 dni dla rosuwastatyny) następował drugi okres (testowy), w którym podawano vepdegestrant 200 mg około 0,5 godziny po śniadaniu, a następnie – 1,5 godziny później – dabigatran lub rosuwastatynę.

Wybór dawki 75 mg dabigatran eteksilatu podyktowany był chęcią maksymalizacji potencjalnego efektu interakcji lekowej (przy niższych dawkach substratu nasycenie transportera jest mniej prawdopodobne) oraz dobrą tolerancją przez zdrowych uczestników. Rosuwastatynę w dawce 10 mg wybrano jako optymalną do detekcji w osoczu i bezpieczną dla uczestników badania.

Jakie parametry farmakokinetyczne analizowano?

Głównym celem było określenie wpływu pojedynczej dawki vepdegestrantu na farmakokinetykę dabigatranu i rosuwastatyny, mierzoną przez maksymalne stężenie w osoczu (C_max) oraz pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC_inf lub AUC_last, jeśli AUC_inf nie mogło być wyznaczone).

Pobierano seryjne próbki krwi przed i po podaniu leku. Dla dabigatranu: w punktach czasowych 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 i 48 godzin po podaniu. Dla rosuwastatyny: w punktach 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 i 72 godziny po podaniu. Dolna granica kwantyfikacji wynosiła 1,00 ng/mL dla dabigatranu i 0,02 ng/mL dla rosuwastatyny.

Dodatkowo obliczano parametry takie jak czas osiągnięcia C_max (T_max), okres półtrwania eliminacji (t_1/2), klirens pozorny (CL/F) oraz objętość dystrybucji w fazie eliminacji (V_z/F). Parametry farmakokinetyczne analizowano metodą niekompartmentową, a logarytmicznie transformowane wartości AUC i C_max porównywano za pomocą modelu efektów mieszanych.

Jak vepdegestrant wpłynął na farmakokinetykę dabigatranu?

Współpodawanie vepdegestrantu z dabigatran eteksilatem skutkowało podwojeniem ekspozycji na dabigatran. Stosunek skorygowanych średnich geometrycznych (test/referencja) wraz z 90% przedziałem ufności wyniósł 197,8% (177,3–220,7) dla AUC_inf oraz 192,2% (166,6–221,8) dla C_max. Oznacza to wzrost AUC o 98% i C_max o 92%.

Mediana T_max pozostała niezmieniona i wynosiła 3,0 godziny w obu okresach. Średni okres półtrwania (t_1/2) był podobny: 9,6 godziny dla samego dabigatranu i 9,9 godziny przy współpodawaniu z vepdegestrantem. Natomiast klirens pozorny (CL/F) był wyraźnie niższy przy współpodawaniu: 79,0 L/h vs. 143,6 L/h dla samego dabigatranu.

„Współpodawanie dabigatran eteksilatu z vepdegestrantem zwiększyło stężenia dabigatranu w osoczu” – piszą autorzy badania, podkreślając, że wynik jest zgodny z danymi przedklinicznymi wskazującymi na działanie vepdegestrantu jako inhibitora P-gp.

Wzrost ekspozycji na dabigatran wynika z hamowania transportera P-gp, który w warunkach fizjologicznych odpowiada za usuwanie dabigatran eteksilatu z enterocytu do światła jelita. Zahamowanie tego mechanizmu prowadzi do zwiększonego wchłaniania leku i wyższych stężeń w osoczu.

Czy vepdegestrant znacząco wpływa na rosuwastatynę?

W przypadku rosuwastatyny efekt współpodawania z vepdegestrantem był minimalny. Stosunek skorygowanych średnich geometrycznych wyniósł 110,6% (103,5–118,1) dla AUC_last oraz 120,5% (104,8–138,6) dla C_max. Oznacza to wzrost ekspozycji o zaledwie 11% (AUC_last) i 21% (C_max).

Mediana T_max wynosiła 4,0 godziny w obu okresach, a średni okres półtrwania był podobny: 21,6 godziny dla samej rosuwastatyny i 20,5 godziny przy współpodawaniu. Klirens pozorny również pozostał zbliżony: 272,1 L/h vs. 260,2 L/h.

Warto zauważyć, że AUC_inf nie mogło być wyznaczone u czterech uczestników w każdym z okresów (w tym u dwóch w obu okresach), dlatego AUC_last, dostępne dla wszystkich uczestników, stanowi bardziej adekwatny parametr do oceny efektu hamującego na BCRP.

Te wyniki sugerują, że vepdegestrant ma jedynie niewielki wpływ hamujący na BCRP. „Nie są wymagane redukcje dawek substratów BCRP przy współpodawaniu z vepdegestrantem” – konkludują autorzy, wskazując, że modyfikacja dawkowania substratów BCRP (takich jak metotreksat, rosuwastatyna czy sulfasalazyna) nie jest wymagana przy współstosowaniu z vepdegestrantem.

Jak tolerowano badane schematy lekowe?

Wszystkie badane schematy były dobrze tolerowane przez uczestników. W badaniu z dabigatranem zgłoszono pojedyncze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: biegunkę, nudności, suchość skóry i uderzenia gorąca po podaniu samego dabigatranu oraz ból głowy po podaniu dabigatranu z vepdegestrantem. W badaniu z rosuwastatyną zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (zawroty głowy, ból głowy) wystąpiły tylko przy współpodawaniu z vepdegestrantem.

Wszystkie zdarzenia niepożądane były łagodne lub umiarkowane w badaniu z dabigatranem i łagodne w badaniu z rosuwastatyną. Nie odnotowano zgonów, poważnych zdarzeń niepożądanych ani przerwania udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach życiowych, zapisie EKG ani badaniach laboratoryjnych.

Jakie są ograniczenia przeprowadzonych badań?

Głównym ograniczeniem jest zastosowanie pojedynczej dawki vepdegestrantu. Chociaż taki schemat jest zgodny z wytycznymi ICH M12 dla badań interakcji lekowych (skupiających się na interakcjach podczas wchłaniania leku w jelicie), nie pozwala ocenić efektu wielokrotnego podawania vepdegestrantu na farmakokinetykę dabigatranu i rosuwastatyny. Możliwe, że przy przewlekłym stosowaniu vepdegestrantu efekt hamujący byłby silniejszy lub słabszy.

Kolejnym ograniczeniem jest zastosowanie tylko jednego schematu czasowego – odstępu 1,5 godziny między podaniem vepdegestrantu a dabigatranem/rosuwastatyną. Odstęp ten wybrano empirycznie, aby umożliwić rozpuszczenie vepdegestrantu w żołądku i zmaksymalizować potencjalny efekt hamujący na transportery jelitowe. Nie oceniano jednak, jak zmieniające się odstępy czasowe wpływają na interakcje lekowe.

Badania przeprowadzono na zdrowych uczestnikach, co może nie w pełni odzwierciedlać sytuację u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, u których mogą występować zaburzenia wchłaniania, współistniejące schorzenia oraz wielolekowość. Przeniesienie wyników do populacji docelowej wymaga ostrożności i dalszych obserwacji klinicznych.

Jakie wnioski płyną z tych badań dla praktyki klinicznej?

Badania wykazały wyraźną różnicę w interakcjach vepdegestrantu z substratami dwóch kluczowych transporterów. Współpodawanie z dabigatranem – substratem P-gp – podwaja ekspozycję na ten lek, co wymaga szczególnej ostrożności w praktyce klinicznej. Natomiast wpływ na rosuwastatynę, substrat BCRP, jest minimalny i nie wymaga modyfikacji dawkowania. W trwających badaniach klinicznych vepdegestrantu u pacjentów z rakiem piersi ER+/HER2- zaleca się ostrożność przy współstosowaniu z wrażliwymi substratami P-gp. Może to obejmować monitorowanie działań niepożądanych, redukcję dawki substratu P-gp lub rozważenie alternatywnych opcji terapeutycznych. Te wyniki mają praktyczne znaczenie dla onkologów planujących terapię u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, szczególnie tych otrzymujących jednocześnie leki będące substratami P-gp, takie jak antykoagulanty czy niektóre leki immunosupresyjne.