Rosuwastatyna a ryzyko wydłużenia odstępu QTc – nowe dane z badań klinicznych

Wprowadzenie – dlaczego interwał QTc jest kluczowy?

Badanie pilotażowe, randomizowane, kontrolowane z grupami równoległymi wykazało, że rosuwastatyna może wydłużać odstęp QTc i zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT w porównaniu z atorwastatyną. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z deklaracją Helsińską i zarejestrowane w chińskim rejestrze badań klinicznych.

Do badania włączono pacjentów z podejrzeniem choroby wieńcowej hospitalizowanych w Ningbo Medical Centre Lihuili Hospital w okresie od sierpnia 2023 do maja 2024 roku. Wykluczono osoby przyjmujące statyny w ciągu 3 miesięcy przed przyjęciem, stosujące leki wydłużające odstęp QT, z historią torsades de pointes lub nagłej śmierci sercowej, z ciężką dysfunkcją wątroby i nerek, miopatią, kobiety w ciąży, karmiące piersią oraz osoby z alergią na statyny. Ostatecznie analizą objęto 466 pacjentów – 228 w grupie rosuwastatyny i 238 w grupie atorwastatyny.

Jak rosuwastatyna wpływa na odstęp QTc?

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rosuwastatynę (10 mg) lub atorwastatynę (20 mg) podawaną o godzinie 20:00 każdego dnia. U wszystkich wykonano standardowe 12-odprowadzeniowe EKG w dniu przyjęcia, a następnie ponownie po dwóch dawkach statyny (trzeciego dnia hospitalizacji). Odstęp QTc był automatycznie obliczany przy użyciu systemu NaLong aECG Acquisitor z zastosowaniem wzoru Bazetta i weryfikowany przez co najmniej jednego eksperta EKG, który nie znał rodzaju statyny stosowanej u pacjenta.

Wyniki badania wykazały, że w grupie rosuwastatyny doszło do istotnego wydłużenia odstępu QTc po terapii (425,85 ms vs 432,42 ms, p<0,001), podczas gdy w grupie atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącej zmiany (430,34 ms vs 429,51 ms, p=0,563). Odstęp QTc w grupie rosuwastatyny wydłużył się średnio o 6,57±20,32 ms, natomiast w grupie atorwastatyny skrócił się o 0,83±22,07 ms (p<0,001). Więcej pacjentów w grupie rosuwastatyny miało wydłużony odstęp QTc (62,7% vs 46,6%, p<0,001). Nowo powstałe wydłużenie odstępu QT (definiowane jako prawidłowy QTc na początku i wydłużony po terapii) wystąpiło znacząco częściej w grupie rosuwastatyny (9,2% vs 4,2%, p=0,030). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w częstości występowania ciężkiego wydłużenia odstępu QT między obiema grupami (2,6% vs 1,7%, p=0,537).

Analiza regresji log-binomialnej wykazała, że w porównaniu z atorwastatyną, rosuwastatyna zwiększała ryzyko dłuższego odstępu QTc o 35% (p=0,001) oraz ryzyko nowo powstałego wydłużenia odstępu QT o 42% (p=0,008). Nie stwierdzono natomiast korelacji między rosuwastatyną a ciężkim wydłużeniem odstępu QT (p=0,426). Po skorygowaniu wyników o czynniki zakłócające (wiek, niewydolność serca, migotanie przedsionków i stosowane leki), rosuwastatyna pozostała niezależnym czynnikiem ryzyka nowo powstałego wydłużenia odstępu QT (OR 2,57, 95% CI 1,12-5,90, p=0,025).

Badanie zidentyfikowało również inne niezależne czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT. Wiek był istotnie związany z wydłużeniem QT – ryzyko wzrastało o 45% (95% CI 1,11-1,91, p=0,007) na każde dodatkowe 10 lat. Migotanie przedsionków (OR 2,89, 95% CI 1,24-6,74, p<0,001) i niewydolność serca (OR 3,85, 95% CI 1,83-8,12, p<0,001) były niezależnymi czynnikami ryzyka ściśle związanymi z wydłużeniem odstępu QT. Poziom wapnia w surowicy był ujemnie skorelowany z wydłużeniem odstępu QT – wzrost stężenia wapnia o 0,1 mmol/L wiązał się z 28% redukcją ryzyka wydłużenia odstępu QT (95% CI 0,53-0,99, p=0,042).

Jakie mechanizmy wpływają na zmiany w odstępie QTc?

Wyniki tego badania sugerują, że rosuwastatyna może indukować dłuższy odstęp QTc i zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Jednak sama rosuwastatyna rzadko bezpośrednio prowadzi do ciężkiego wydłużenia odstępu QT u pacjentów. Podczas obserwacji u żadnego z pacjentów w obu grupach nie wystąpiło torsades de pointes ani ciężkie działania niepożądane statyn.

Mechanizm wydłużenia odstępu QT przez rosuwastatynę może być związany z zakłóceniem transportu niedojrzałych kanałów potasowych hERG do błony komórkowej i zwiększeniem degradacji dojrzałych kanałów potasowych hERG, co blokuje opóźniony prąd prostowniczy potasowy (IKr) w późnej fazie szybkiej repolaryzacji potencjału czynnościowego miokardium.

Warto zauważyć, że wcześniejsze badania wykazały, że atorwastatyna i simwastatyna mogą skracać odstęp QTc i dyspersję QTc, co może być związane z poprawą poziomu cholesterolu we krwi. Efekt ten nie był jednak obserwowany w badaniach nad rosuwastatyną. Rosuwastatyna jest trzecią najczęściej stosowaną statyną w USA, z około 29 milionami recept rocznie, a w Chinach zajmuje drugie miejsce po atorwastatynie, stanowiąc 24,6% udziału w rynku.

Jakie ograniczenia i rekomendacje płyną z badania?

Badanie miało pewne ograniczenia. Po pierwsze, EKG wykonywano w określonym czasie po podaniu leku, ale nie prowadzono ciągłego monitorowania EKG. Po drugie, okres obserwacji był krótki, więc nie można było określić, czy odstęp QTc ulegałby dalszemu wydłużeniu przy dłuższym stosowaniu leku. Ponadto, aby zapobiec zakłóceniom w obserwacji wpływu rosuwastatyny na odstęp QTc przez leki wydłużające QT i ostre incydenty sercowe, wykluczono pacjentów z ostrą niewydolnością serca, ostrym zawałem mięśnia sercowego, ciężkimi arytmiami niekomorowymi oraz stosujących leki wydłużające QT. W związku z tym nie można było potwierdzić bezpieczeństwa rosuwastatyny u tych pacjentów.

Autorzy badania konkludują, że nie ma potrzeby nadmiernego niepokoju związanego z arytmogennym działaniem rosuwastatyny, ale u pacjentów jednocześnie przyjmujących rosuwastatynę i inne leki wydłużające odstęp QT należy wzmocnić monitorowanie odstępu QTc.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie pilotażowe wykazało istotny wpływ rosuwastatyny na wydłużenie odstępu QTc w porównaniu z atorwastatyną. W grupie 466 pacjentów z podejrzeniem choroby wieńcowej zaobserwowano, że rosuwastatyna wydłużała odstęp QTc średnio o 6,57 ms, podczas gdy atorwastatyna nie powodowała znaczących zmian. Rosuwastatyna zwiększała ryzyko dłuższego odstępu QTc o 35% i ryzyko nowo powstałego wydłużenia odstępu QT o 42%. Zidentyfikowano również inne czynniki ryzyka wydłużenia QT, takie jak wiek, migotanie przedsionków i niewydolność serca. Mechanizm działania rosuwastatyny może być związany z zakłóceniem funkcjonowania kanałów potasowych hERG. Mimo tych obserwacji, nie odnotowano przypadków torsades de pointes ani ciężkich działań niepożądanych, sugerując że samo stosowanie rosuwastatyny jest względnie bezpieczne, choć wymaga wzmożonego monitorowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QT.