Rosuwastatyna z tlenkiem magnezu: nowe dane o interakcjach

Czy kliniczne badania zmieniają podejście do terapii hipolipemizującej?

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i tlenku magnezu nie obniża skuteczności terapii hipolipemizującej – wyniki badania klinicznego

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) pozostają główną przyczyną zgonów na świecie, co skłania badaczy do ciągłego poszukiwania skutecznych strategii redukcji zachorowalności i śmiertelności. Farmakoterapia statynami stanowi podstawę kontroli CVD, a wytyczne American Heart Association/American College of Cardiology zalecają terapię wysokimi dawkami statyn w celu osiągnięcia 50-procentowej redukcji cholesterolu LDL, szczególnie w prewencji wtórnej u pacjentów poniżej 75. roku życia.

Jak rosuwastatyna wchodzi w interakcje z tlenkiem magnezu?

Rosuwastatyna (RSV) jest szeroko stosowaną statyną w leczeniu dyslipidemii ze względu na udowodnioną skuteczność kliniczną w badaniach JUPITER, COSMOS i APOLLO. Co istotne, jest jedyną rozpuszczalną w wodzie, silną statyną o wysokiej selektywności wątrobowej, absorbowaną przez hepatocyty za pośrednictwem białek transportujących aniony organiczne. W przeciwieństwie do innych silnych statyn, RSV jest minimalnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2C19), co sugeruje niższe ryzyko interakcji międzylekowych. Jednakże rosuwastatyna ma unikatową cechę – wchodzi w interakcję z tlenkiem magnezu (MgO), którego jednoczesne przyjmowanie może zmniejszyć absorpcję RSV nawet o 50%.

MgO jest powszechnie stosowany jako środek przeczyszczający i zobojętniający kwas żołądkowy, szczególnie w Azji Wschodniej. Rosnąca częstość występowania przewlekłych zaparć wśród osób starszych w starzejących się społeczeństwach spowodowała wzrost stosowania MgO, co zwiększa prawdopodobieństwo jednoczesnego przyjmowania RSV i MgO w praktyce klinicznej. Do tej pory jednak nie przeprowadzono prospektywnych badań oceniających kliniczne efekty takiego połączenia.

Jak przeprowadzono badanie wpływu interakcji RSV i MgO?

Japońscy badacze przeprowadzili pierwsze wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, którego celem była ocena wpływu jednoczesnego podawania RSV i MgO na poziom LDL-C. “Naszym celem było wyjaśnienie, czy interakcja między rosuwastatyną a tlenkiem magnezu, obserwowana w badaniach farmakokinetycznych, przekłada się na istotne klinicznie zmniejszenie efektu hipolipemizującego w warunkach rzeczywistej praktyki medycznej” – podkreślają autorzy badania.

Badanie przeprowadzono w dwóch japońskich szpitalach (Fukuoka University Chikushi i Fukuoka Tokushukai Hospitals) w latach 2017-2021. Zakwalifikowano do niego pacjentów ambulatoryjnych, którym przepisano jednocześnie RSV (w leczeniu dyslipidemii) i MgO (w leczeniu przewlekłych zaparć). Wszyscy uczestnicy byli narodowości japońskiej, a mediana wieku wynosiła około 77 lat.

Uczestników randomizowano do dwóch grup: kontrolnej (jednoczesne przyjmowanie RSV i MgO) oraz interwencyjnej (przyjmowanie MgO co najmniej 2 godziny po RSV). Po wykluczeniu pacjentów, którzy spełniali kryteria wykluczenia lub przerwali badanie, ostatecznie do analizy włączono 25 pacjentów w grupie kontrolnej i 20 w grupie interwencyjnej. Charakterystyka wyjściowa obu grup, w tym wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, dawki RSV i MgO oraz wartości laboratoryjne (cholesterol całkowity, HDL-C, LDL-C i triglicerydy), nie różniła się istotnie.

Badacze szczegółowo monitorowali adherencję pacjentów do zaleconego schematu dawkowania przy użyciu samoraportowanej listy kontrolnej. Pacjenci zaznaczali na liście każde przyjęcie leków zgodnie z zaleceniami (jednoczesne przyjmowanie obu leków lub przyjmowanie leków z minimalnym odstępem 2 godzin). Współczynnik posiadania leków obliczano jako stosunek liczby zaznaczeń do liczby dni przyjmowania leków. Do ostatecznej analizy włączono pacjentów ze wskaźnikiem adherencji ≥ 80%. Chociaż metoda ta jest praktyczna, autorzy przyznają, że samoraportowane listy kontrolne mogą wprowadzać błędy w porównaniu z bardziej obiektywnymi miarami, takimi jak liczenie tabletek czy elektroniczne monitorowanie.

Co mówią wyniki randomizowanego badania?

Po 12 tygodniach obserwacji nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w procentowych zmianach poziomu LDL-C między grupami. Mediana procentowej zmiany poziomu LDL-C wynosiła -0,0258% w grupie interwencyjnej i 0,028846% w grupie kontrolnej (p=0,9091). Podobnie, nie zaobserwowano znaczących różnic w zmianach poziomu cholesterolu całkowitego, HDL-C i triglicerydów.

Wyniki te stoją w sprzeczności z wcześniejszymi badaniami Martina i współpracowników, którzy wykazali, że opóźnienie podania leku zobojętniającego kwas żołądkowy o 2 godziny zmniejszało jego wpływ na stężenie RSV w osoczu w kohortach zachodnich. Rozbieżność ta może wynikać z różnic rasowych w farmakokinetyce. “Stężenia rosuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u japońskich uczestników są około dwukrotnie wyższe niż u uczestników rasy białej, co wskazuje na wyższe stężenia RSV w osoczu w populacji japońskiej” – wyjaśniają badacze.

Co więcej, polimorfizmy SLCO1B1 (genu kodującego polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1), powszechne w populacjach wschodnioazjatyckich, wpływają głównie na wychwyt wątrobowy po absorpcji, a nie na samą absorpcję w przewodzie pokarmowym. Obecność tych polimorfizmów może częściowo tłumaczyć umiarkowaną zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi LDL-C obserwowaną w tym badaniu.

Czy zmienić schemat dawkowania u pacjentów?

Interakcja między RSV a MgO ma prawdopodobnie charakter głównie fizykochemiczny. MgO podwyższa pH żołądka i może tworzyć słabo rozpuszczalne kompleksy z anionową cząsteczką RSV, zmniejszając tym samym jej absorpcję w jelitach. Jednakże, jak zauważają badacze, “podawanie po posiłku łagodzi takie interakcje poprzez stabilizację warunków żołądkowych”. W przeprowadzonym badaniu wszyscy uczestnicy przyjmowali zarówno RSV, jak i MgO po posiłkach, kiedy pokarm prawdopodobnie buforował zmiany pH żołądka i spowalniał opróżnianie żołądka. Spożycie pokarmu stymuluje również wydzielanie kwasów żółciowych, co zwiększa rozpuszczalność i absorpcję jelitową hydrofilowych statyn, takich jak RSV.

Czy zatem należy komplikować schematy dawkowania leków u starszych pacjentów? Autorzy badania zwracają uwagę, że rozdzielenie czasu podawania leków zwiększa częstotliwość dawkowania i komplikuje przepisywanie leków, co może zmniejszyć adherencję terapeutyczną. “Chociaż hamowanie absorpcji zgłaszano u pacjentów przyjmujących RSV i MgO, dostosowanie czasu podawania może nie być konieczne u japońskich pacjentów” – podkreślają badacze.

Badanie miało kilka ograniczeń, w tym stosunkowo małą wielkość próby, która mogła ograniczyć moc statystyczną, zwiększając możliwość wystąpienia błędu typu II. Adherencja lekowa była oceniana przy użyciu samoraportowanej listy kontrolnej, co mogło wprowadzić błąd raportowania. Ponadto przestrzeganie 2-godzinnego odstępu dawkowania w grupie interwencyjnej nie mogło być obiektywnie zweryfikowane. Czynniki związane ze stylem życia, takie jak dieta i ćwiczenia fizyczne, a także choroby współistniejące nie były kontrolowane i mogły wpływać na metabolizm lipidów. Co więcej, wszyscy uczestnicy byli Japończykami, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje etniczne o różnym tle genetycznym i żywieniowym. Wreszcie, nie oceniono czasu wcześniejszej ekspozycji na RSV i MgO przed włączeniem do badania, a wcześniejsze dostosowania dawek mogły wpłynąć na wyjściowe poziomy lipidów.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania dostarczają wstępnych dowodów klinicznych, że jednoczesne podawanie RSV i MgO jest bezpieczne i akceptowalne farmakologicznie u starszych japońskich pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię statynami. Jak konkludują autorzy: “Uproszczenie schematów dawkowania bez kompromisów w zakresie skuteczności terapeutycznej może poprawić adherencję lekową i zmniejszyć złożoność leczenia, szczególnie wśród starszych pacjentów przyjmujących wiele leków”.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Przede wszystkim, wyniki badania sugerują, że u pacjentów japońskich nie ma potrzeby skomplikowanych schematów dawkowania RSV i MgO, co może znacząco ułatwić prowadzenie terapii, szczególnie u osób starszych z wielochorobowością. Czy jednak te same zasady można zastosować w innych populacjach? Na to pytanie odpowiedzą dopiero kolejne badania.

Konieczne są dalsze, zakrojone na szerszą skalę badania z oceną farmakokinetyczną i genotypowaniem wariantów SLCO1B1, aby potwierdzić te wyniki i lepiej wyjaśnić kliniczne i mechanistyczne implikacje interakcji MgO-RSV. Do tego czasu lekarze prowadzący pacjentów stosujących jednocześnie rosuwastatynę i tlenek magnezu powinni monitorować skuteczność terapii hipolipemizującej, szczególnie u pacjentów nieazjatyckich.

Podsumowanie

Japońscy badacze przeprowadzili pierwsze wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne oceniające wpływ jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i tlenku magnezu na skuteczność terapii hipolipemizującej. Badanie objęło 45 japońskich pacjentów w wieku około 77 lat, którzy zostali podzieleni na dwie grupy – jedną przyjmującą oba leki jednocześnie oraz drugą przyjmującą tlenek magnezu co najmniej dwie godziny po rosuwastatynie. Po 12 tygodniach obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL między obiema grupami, co stoi w sprzeczności z wcześniejszymi badaniami farmakokinetycznymi sugerującymi zmniejszenie absorpcji rosuwastatyny o 50 procent przy jednoczesnym podawaniu z tlenkiem magnezu. Badacze tłumaczą te rozbieżności specyfiką populacji japońskiej, w której stężenia rosuwastatyny w osoczu są dwukrotnie wyższe niż u osób rasy białej, a także obecnością polimorfizmów genu SLCO1B1 wpływających na wychwyt wątrobowy leku. Istotnym czynnikiem okazało się również przyjmowanie obu leków po posiłku, co prawdopodobnie buforuje zmiany pH żołądka i poprawia absorpcję. Wyniki badania sugerują, że u pacjentów japońskich nie ma potrzeby komplikowania schematów dawkowania poprzez rozdzielanie czasu przyjmowania rosuwastatyny i tlenku magnezu, co może znacząco ułatwić terapię u osób starszych z wielochorobowością i poprawić adherencję do leczenia. Autorzy podkreślają jednak ograniczenia badania, w tym małą próbę, brak obiektywnej weryfikacji odstępów dawkowania oraz ograniczoną możliwość generalizacji wyników na inne populacje etniczne. Konieczne są dalsze badania z oceną farmakokinetyczną i genotypowaniem, aby potwierdzić te obserwacje w różnych grupach etnicznych i lepiej zrozumieć mechanizmy interakcji między tymi lekami.